Ťažký deficit metyléntetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) je zriedkavý autozomálne recesívny stav, ktorý vedie k širokému spektru neurologických symptómov, najmä encefalopatii, hypotónii, mikrocefálii, záchvatom, oneskoreniu vývoja a epizódam apnoe. Hydrocefalus je ďalšou zriedkavou, ale známou komplikáciou. Tento stav sa vo všeobecnosti prejavuje v detstve a je spojený s vysokou morbiditou a mortalitou. MTHFR je enzým potrebný na tvorbu 5-metyltetrahydrofolátu (5-MTHF), formy folátu schopnej prechádzať hematoencefalickou bariérou a ktorý je nevyhnutný ako substrát pre remetyláciu homocysteínu na metionín metionínsyntázou. Hoci patológia nedostatku MTHFR nie je úplne objasnená, S-adenosylmetionín, dôležitý donor metylu, je potrebný na tvorbu a udržiavanie myelínu v mozgu; porucha metylácie pravdepodobne prispieva k neurologickým následkom pozorovaným pri tomto stave. Existujú špekulácie, že dysfunkčný metabolizmus folátu môže hrať úlohu v patogenéze autizmu. Mangafolát a kyselina listová, ako aj leukovorín, sú folátové doplnky bežne používané na zvrátenie nedostatku folátu. Štúdie niektorých odborníkov na ľuďoch s ťažkými poruchami MTHFR ukázali, že iba liečba perorálnym 5-MTHF podávaným ako vápenatá soľ v dávkach 15–60 mg/deň, ale nie kyselina listová alebo kyselina folínová, viedla k zvýšeniu CSF 5-MTHF. Preukázanie jedinečných výhod magnafolátu pri liečbe nedostatku cerebrálneho folátu.