Michael má tento rok 58 rokov. Celé roky jeho správy z fyzických vyšetrení ukazovali krvný tlak a hodnoty lipidov, ktoré vôbec neboli zlé. Ale za posledných šesť mesiacov začal po výstupe na tretie poschodie pociťovať tlak na hrudi. Pár minút oddychu by to uľahčilo. Neskôr podstúpil koronárnu angiografiu. Výsledok: ochorenie troch ciev. Potom prišli opäť známe čísla: krvný tlak 135/85 mmHg, LDL cholesterol 2,1 mmol/L, homocysteín 11,5 μmol/L. Všetko v klinicky prijateľných rozsahoch. Rutinné testy neukázali na jeden zjavný spúšťač. Neskôr jeho lekár pridal test na kyselinu listovú z červených krviniek a pokračoval genetickým skríningom. Vtedy Michael začal niečomu rozumieť: jeho problém s koronárnou artériou mohol súvisieť so živinou, o ktorej vždy predpokladal, že je „pokrytá“, pokiaľ jej prijímal dostatok.

Tento prípad poukazuje na často prehliadaný marker v rutinnom hodnotení kardiovaskulárneho rizika – taký, ktorý môže mať skutočnú hodnotu pri rozhodovaní.

▍ Aj keď bežné markery vyzerajú dobre, stále môžu existovať skryté vaskulárne riziká

V roku 2005 vydalo *Heart and Vessels* prierezovú štúdiu zo Shirazu v južnom Iráne^[1].

Štúdia zahŕňala 251 pacientov mladších ako 70 rokov s angiograficky potvrdeným ochorením koronárnej artérie. Boli zoskupené podľa rozsahu koronárneho postihnutia: jednocievne, dvojcievne alebo trojcievne ochorenie. Výskumníci zaznamenali celkový homocysteín v plazme, genotyp MTHFR C677T a koncentráciu 5-metyltetrahydrofolátu (5-MTHF) v červených krvinkách. Tu záleží na jednom bode. Plazmatický folát je ľahko ovplyvnený nedávnou diétou. Červené krvinky žijú približne 120 dní, takže 5-MTHF červených krviniek lepšie odráža dlhodobejšie zásoby folátu za posledných niekoľko mesiacov. Zistenie bolo jednoduché: so zvyšujúcim sa počtom postihnutých koronárnych ciev výrazne klesli koncentrácie 5-MTHF v červených krvinkách (ANOVA, P<0,001). 

Regresná analýza pridala ďalšie podrobnosti. Po zahrnutí homocysteínu, genotypu MTHFR C677T a iných rizikových faktorov ochorenia koronárnych artérií do modelu zostal 5-MTHF červených krviniek nezávisle spojený s rozsahom ochorenia (beta = -0,002, P<0,001, model r² = 0,128). Štúdia tiež uviedla negatívnu koreláciu medzi týmito dvoma premennými (uvádzané r≈−0,36, P<0,001). V konvenčnom pohľade sa spojenie medzi folátom a kardiovaskulárnym zdravím často vysvetľuje prostredníctvom homocysteínu. Zvýšený Hcy môže podporovať oxidačný stres, poškodzovať vaskulárny endotel a zvyšovať riziko aterosklerózy. Tento súbor údajov však naznačuje niečo iné: aj keď homocysteín nie je zvýšený, neadekvátne dlhodobé aktívne zásoby folátu môžu byť stále spojené so širším rozsahom koronárneho postihnutia - nezávisle od hladiny Hcy, genotypu MTHFR a rutinných rizikových faktorov. Nie každé riziko sa zobrazuje na lipidovom paneli.

▍ Červené krvinky 5-MTHF: dlhodobá rezerva krvných ciev

5-MTHF je aktívna forma, prostredníctvom ktorej sa folát zúčastňuje metabolizmu jedného uhlíka. Pomáha remetylovať homocysteín na metionín a podieľa sa na tvorbe metylových donorov, ako je S-adenosylmetionín. Cievna stena sa zaoberá viac než ukladaním cholesterolu. Oxidačný stres, chronický zápal a kolísanie endotelovej funkcie môžu prispieť k tvorbe a zúženiu plaku. Štúdie na zvieratách a bunkách ponúkajú určité vodítka. V modeloch cerebrálneho ischemického poškodenia sa ukázalo, že vápenatý 6S-5-metyltetrahydrofolát zvyšuje aktivitu glutatiónperoxidázy a superoxiddismutázy a zároveň znižuje hladiny malondialdehydu^[2]. V modeloch zápalu znížil nábor neutrofilov a makrofágov do zápalových miest a znížil uvoľňovanie prozápalových faktorov, ako sú IL-6, IL-1p a TNF-a. Niektoré klinické pozorovania tiež zistili, že pacienti, ktorí dostávali intervenciu 5-MTHF, mali nižšie hladiny C-reaktívneho proteínu ako pacienti, ktorí užívali bežnú kyselinu listovú pri 24- a 55-mesačnom sledovaní. Tieto zistenia by sa nemali jednoducho extrapolovať do tvrdení o účinkoch akéhokoľvek konkrétneho produktu. Napriek tomu pomáhajú vysvetliť jeden fenomén: červené krvinky 5-MTHF nie je len izolované nutričné ​​číslo. Ide skôr o metabolickú rezervu, ktorú krvné cievy čerpajú, pričom čelia dlhodobému oxidačnému a zápalovému tlaku. Keď je táto rezerva nízka, je pravdepodobnejšie, že sa systém dostane pod tlak.

▍ Prečo môže byť hladina aktívneho folátu stále nízka aj po pravidelnom užívaní kyseliny listovej

Bežnú kyselinu listovú nedokážu bunky využiť hneď po vstupe do tela. Musí prejsť niekoľkými krokmi redukcie a metylácie, kým sa nakoniec premení na 5-MTHF a vstúpi do metabolizmu jedného uhlíka. Inými slovami, bežná kyselina listová sa musí premeniť skôr, ako sa stane 5-MTHF, a enzým MTHFR je zodpovedný za časť tohto procesu premeny.

V roku 2013 Yang B a kolegovia analyzovali viac ako 15 000 dospelých Číňanov Han^[2]. Zistili, že genetické polymorfizmy súvisiace s metabolizmom folátu – vrátane MTHFR C677T, A1298C a MTRR A66G – sú v populácii široko distribuované. V niektorých regiónoch podiel ľudí s homozygotným genotypom C677T TT dosiahol približne jednu štvrtinu. Keď je aktivita enzýmu MTHFR ovplyvnená genetickými polymorfizmami, účinnosť premeny bežnej kyseliny listovej na 5-MTHF môže byť obmedzená. Vtedy sa môže objaviť medzera: niekto užíva kyselinu listovú, ale jeho aktívna zásoba folátu v červených krvinkách sa adekvátne nezvýši. Ďalším faktorom, ktorý treba sledovať, je nemetabolizovaná kyselina listová. Keď je pravidelný príjem kyseliny listovej vysoký alebo keď je kapacita konverzie obmedzená, nemetabolizovaná kyselina listová sa môže hromadiť v krvi. Súvisiace štúdie na zvieratách naznačujú, že vysoké dávky syntetickej kyseliny listovej môžu u niektorých modelov súvisieť s nepriaznivými nálezmi súvisiacimi s kardiovaskulárnym vývojom. Dospelí v strednom a vyššom veku tiež často čelia riziku nedostatku vitamínu B12, takže hodnotenie stavu B12 je dôležité aj v reálnom živote, keď sa bežná kyselina listová dlhodobo užíva vo veľkých množstvách. Problém nemusí byť v tom, či sa bral folát. Môže ísť o to, či ho telo dokáže po príjme hladko premeniť.

▍ Ako uvažovať o aktívnom foláte: tri rozmery, ktoré treba zvážiť

Pre ľudí s trvalo nízkou hladinou kyseliny listovej v červených krvinkách, možnými prekážkami metabolizmu MTHFR alebo zvýšeným homocysteínom stojí za to spoločne preskúmať niekoľko faktorov. Sérový folát je ľahko ovplyvnený nedávnou stravou. Folát z červených krviniek je lepší na pozorovanie stavu folátu počas určitého časového obdobia, takže ho možno najprv použiť na posúdenie dlhodobejších zásob. Genotyp MTHFR, homocysteín, vitamín B12 a vitamín B6 sa najlepšie interpretujú spoločne. Dôležité je širšie metabolické pozadie.

Bežná kyselina listová potrebuje konverziu. 5-MTHF je aktívna forma a môže obísť časť obmedzenia súvisiaceho s MTHFR. Pre ľudí, ktorých účinnosť konverzie je neistá, je aktívny folát možnosťou, ktorá stojí za diskusiu. Pri pohľade na samotnú zložku si pozornosť zaslúži stabilita, kontrola nečistôt a vlastnosti uvoľňovania v tele. 5-MTHF je relatívne reaktívny. Ak je jeho stabilita počas spracovania a skladovania nedostatočná, môže byť ovplyvnená zachovaná aktivita v čase skutočného príjmu. Ako príklad si vezmite C-kryštalickú formu 6S-5-metyltetrahydrofolátu vápenatého. Existujúci výskum ukazuje, že forma C-kryštálov môže zostať stabilná viac ako 48 mesiacov pri izbovej teplote. Farmakokinetické štúdie naznačujú priemerný čas zotrvania asi 3,7 hodiny, čo naznačuje relatívne dlhší pobyt v tele a stabilnejšie uvoľňovanie^[3]. Pokiaľ ide o kontrolu nečistôt, oxidačný produkt 5-MTHF JK12A preukázal nepriaznivé účinky súvisiace s dávkou v modeloch embryí zebričiek. Štúdie o forme C-kryštálov hodnotili a diskutovali o bezpečnosti a kontrole takýchto nečistôt. Magnafolát, C-kryštalická forma 6S-5-metyltetrahydrofolátu vápenatého, je jedným z príkladov tohto typu zložky. Táto diskusia sa týka noriem kvality prísad. Nemalo by sa to chápať ako prísľub akéhokoľvek klinického výsledku.

▍ Kontrolný zoznam kardiovaskulárneho metabolizmu

Michael neskôr pokračoval v štandardnej liečbe v starostlivosti svojho kardiológa. Jeho lekár spolu skontroloval výsledky jeho červených krviniek, kyseliny listovej, homocysteínu, vitamínu B12 a genetických výsledkov a potom upravil jeho výživový plán. O niekoľko mesiacov neskôr sa jeho folát z červených krviniek vrátil do cieľového rozsahu sledovania. Michaelov príbeh je tu len preto, aby pomohol vysvetliť mechanizmus. Nemalo by sa to považovať za kauzálny dôkaz. Čo je skutočne užitočné, je tento kontrolný zoznam:

Pri hodnotení vaskulárneho rizika sa nepozerajte len na krvný tlak, krvné lipidy a glykémiu. Pre ľudí, ktorí už majú ochorenie koronárnych artérií, silnú rodinnú anamnézu, zvýšený homocysteín alebo dlhodobú suplementáciu folátov s neuspokojivými markermi, môže pomôcť položiť si počas kontroly ďalšie štyri otázky:

• Je dostatok kyseliny listovej z červených krviniek?  

• Existuje prekážka metabolizmu MTHFR?  

• Je vitamín B12 na nízkej strane?  

• Mala by sa doplnková forma posunúť zo „suroviny“ na „aktívnu formu“?  

Zjednodušene povedané, znamená to pozrieť sa na metabolizmus z úplnejšieho uhla pohľadu. Bežná kyselina listová je ako surovina. Aktívny folát je ako hotový produkt, ktorý už prešiel kľúčovými krokmi spracovania. Metabolická montážna linka niektorých ľudí jednoducho nefunguje efektívne. Priame poskytovanie hotovej formy môže byť jedným zo spôsobov, ako podporiť výživu a zároveň obísť úzke miesto.

Referencie

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Asociácia 5-metyltetrahydrofolátu červených krviniek a závažnosť ochorenia koronárnych artérií: prierezová štúdia zo Shirazu, južný Irán[J]. *Srdce a cievy*, 2005, 20 (5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y a kol. Geografická distribúcia polymorfizmov génov MTHFR C677T, A1298C a MTRR A66G v Číne: nálezy od 15 357 dospelých ľudí národnosti Han[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng a kol. Biologické charakteristiky a aplikácie kyseliny listovej a 5-metyltetrahydrofolátu. *China Food Additives*, 2022(2).

Oznámenie o riziku

Magnafolate^®sa dodáva len ako aktívna folátová zložka, kalcium 6S-5-metyltetrahydrofolát. Nie je určený na poskytovanie rád diagnostiky alebo liečby priamo spotrebiteľom. Akékoľvek rozhodnutie o doplnení folátov by sa malo robiť pod vedením kvalifikovaného lekára alebo odborníka na výživu. Osoba v tomto článku je fiktívny prípad, ktorý sa používa len na to, aby pomohol čitateľom pochopiť vedecký mechanizmus. Podrobné údaje v príbehu spadajú do bežne viditeľných klinických referenčných rozsahov. Akákoľvek kauzálna interpretácia v tomto článku je prísne obmedzená na závery už podporené citovanou literatúrou a nepredstavuje prísľub účinnosti žiadneho produktu.